来源：阿斯利康

• 阿斯利康和第一三共共同开发的Dato-DXd将总试验人群的疾病进展或死亡风险降低了25%，将非鳞状肺癌患者的疾病进展或死亡风险降低了37%

• 在仍有巨大临床需求未被满足的人群中，相较于多西他赛，Dato-DXd是首个具有统计学意义且显著延长PFS的抗体偶联药物

 关键III期临床研究TROPION-Lung01的阳性结果表明，与目前的标准治疗-多西他赛相比，datopotamab deruxtecan (Dato-DXd)在接受过至少一种疗法的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者中，主要研究终点无进展生存期(PFS)具有统计学意义的显著改善。

这些结果于西班牙马德里举行的欧洲肿瘤内科学会年会(ESMO)2023年大会(LBA12)的主席研讨会期间，在Dato-DXd两场报告中的第二场对外公布。

Datopotamab deruxtecan 是由阿斯利康和第一三共联合开发的一种独特设计靶向 TROP2 的 DXd 抗体偶联药物（ADC）。

据盲态独立中央审查(BICR)的评估，与多西他赛相比，Dato-DXd将疾病进展或死亡的风险降低了25%（风险比[HR]0.75；95%置信区间[CI]0.62-0.91；p=0.004）。使用Dato-DXd治疗的患者，中位PFS为4.4个月，而使用多西他赛治疗的患者，中位PFS为3.7个月。结果还显示，接受Dato-DXd治疗的患者，客观缓解率(ORR)为 26.4%，而接受多西他赛治疗的患者，其ORR为12.8%。

在非鳞状NSCLC患者当中，Dato-DXd表现出具有临床意义的获益，根据BICR的评估，与多西他赛相比，疾病进展或死亡风险降低了37%（HR 0.63；95% CI 0.51-0.78）。使用Dato-DXd治疗的患者，中位PFS为5.6个月，而使用多西他赛治疗的患者，中位PFS为3.7个月。Dato-DXd组观察到的确认ORR为31.2%，包括4例完全缓解(CR)，而多西他赛的ORR为12.8%，且没有患者达到CR。Dato-DXd并未表现出对鳞状NSCLC患者的PFS获益。

双主要终点中的另外一个总生存期(OS)的中期结果显示，在总人群（HR 0.90；95% CI 0.72-1.13）和非鳞状肿瘤患者（HR 0.77 95% CI： 0.59-1.01）中，Dato-DXd优于多西他赛，然而，在数据截止时结果尚未达到统计学差异。该试验正在进行中，将在最终分析中评估OS。

该临床试验的研究者、加州大学洛杉矶分校医疗中心胸内肿瘤专家Aaron Lisberg博士表示：“晚期非小细胞肺癌患者从目前的标准二线治疗多西他赛中获益有限，且该疗法毒性较大。使用Dato-DXd观察到无进展生存期的改善，尤其是针对非鳞状患者。而与多西他赛相比，这种抗体偶联药物所带来的耐受性方面的改善，对肺癌患者而言是一个重大进步。”

阿斯利康全球执行副总裁、肿瘤治疗领域研发负责人Susan Galbraith表示：“Dato-DXd对于我们预想的未来至关重要，抗体偶联药物不但会改善并且最终取代多种癌症类别中根深蒂固的标准治疗，例如化疗。TROPION-Lung01的结果首次证明，对于晚期非小细胞肺癌患者，抗体偶联药物相较于传统化疗，可以延缓疾病进展或死亡。与化疗相比，Dato-DXd的治疗中严重不良事件发生率也较低，这一点尤其值得注意。”

第一三共研发部全球负责人、医学博士Ken Takeshita表示：“在ESMO上展示的Dato-DXd的两项关键临床研究中的第二项结果，为DXd抗体偶联药物技术在不同靶点和不同癌症类型中发挥临床治疗的潜能提供了进一步支持。在非鳞状肺癌患者中看到的获益尤其鼓舞人心，加之TROPION-Lung05的研究结果，这些数据表明Dato-DXd也许将在治疗非小细胞肺癌患者中发挥重要作用，而目前这些患者在初治后的有效治疗选择非常有限。”

在TROPION-Lung01试验中，Dato-DXd没有发现新的安全性问题。Dato-DXd的中位治疗持续时间为4.2个月，而多西他赛的中位治疗持续时间为2.8个月。在Dato-DXd组和多西他赛组中，分别有25%和41%的患者发生3级或以上的治疗相关不良事件(TRAE)。最常见的3级或以上的TRAE是中性粒细胞减少症（1%、23%）、口腔炎（6%、1%）、贫血（4%、4%）、无力（3%、2%）、恶心（2%、1%）和疲劳（1%、2%）。

在Dato-DXd组和多西他赛组中，分别有3%和1%的患者发生了3级或更高级别的药物相关间质性肺病(ILD)事件。在Dato-DXd组中，有七起5级ILD事件(2%)被独立委员会判定为与药物相关。治疗研究者认为其中四例病例的主要死亡原因归因为疾病进展所致。在七起判定的5级ILD事件中，四起(1.7%)发生在非鳞状NSCLC患者中，三起(4.6%)发生在鳞状NSCLC患者中。在多西他赛组中，发生了1例经判定与药物相关的5级ILD事件(0.3%)。

按肿瘤组织学分类的患者入组情况，各个治疗组与现实世界的发病率相一致，Dato-DXd组和多西他赛组中分别有78%和77%的患者患有非鳞状癌。在两个组中，17%的患者的肿瘤表达有可靶向的基因组改变，例如表皮生长因子受体（EGFR）突变。截至2023年3月29日的数据截止，52名患者仍在接受Dato-DXd治疗，17名患者仍在接受多西他赛治疗。

TROPION-Lung01疗效摘要

CI，置信区间；CR，完全缓解；DoR，缓解持续时间；HR，危险比；ORR，客观缓解率；OS，总生存；PFS，无进展生存；PR，部分缓解

i 由BICR评估

ii p值的预设边界为0.008

iii Dato-DXd组和多西他赛组的中位随访时间分别为11.8个月和11.7个月，OS数据尚不成熟

iv ORR为（完全缓解+部分缓解）

TROPION-Lung05研究结果

II期临床研究TROPION-Lung05的初步结果显示，Dato-DXd在重度经治的局部晚期或转移性NSCLC患者中表现出了令人鼓舞的抗肿瘤活性，这些患者具有可靶向的基因组改变，其中包括EGFR突变和间变性淋巴瘤激酶(ALK)重排。这些数据已在10月21日星期六举办的ESMO 2023大会(1314MO)上公布。

在总试验人群(n=137)中，Dato-DXd的确认ORR为35.8%，包括4例CR和45例部分缓解，疾病控制率(DCR)为78.8%。中位PFS为5.4个月。在占比最大的亚组——EGFR突变患者(n=78)中，Dato-DXd的ORR为43.6%，DCR为82.1%。

最常见的3级或以上的TRAE为口腔炎（10%）、贫血（6%）、食欲下降（4%）和疲劳（4%）。有五起ILD事件(4%)被独立委员会判定为与药物相关，其中包括四起1或2级事件和一起5级事件。

关于非小细胞肺癌

每年全世界约有100多万人被诊断为晚期NSCLC。^2,3 约30%和70%的NSCLC肿瘤分别为鳞状或非鳞状组织学肿瘤，后者包括腺癌和大细胞癌。¹虽然免疫治疗和靶向治疗改善了一线治疗的结果，但大多数患者最终会出现疾病进展并接受化疗。^4-6数十年以来，在缺乏其他治疗选择的情况下，尽管疗效有限且伴有已知副作用，但化疗一直是晚期NSCLC患者可用的最后的治疗方式。^4-6

TROP2是一种跨膜糖蛋白，在大多数NSCLC肿瘤中广泛表达。⁷目前尚无TROP2靶向的ADC获批用于治疗肺癌。^8,9

关于Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd)
Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）是一种TROP2靶向的ADC新药。Dato-DXd采用第一三共专有的DXd ADC技术设计，是第一三共肿瘤管线中六个领先的ADC之一，也是阿斯利康ADC科学平台中最先进的项目之一。Datopotamab deruxtecan由与札幌医科大学合作开发的人源化抗 TROP2 IgG1单克隆抗体组成，通过四肽可裂解连接子与多个拓扑异构酶I抑制剂有效载荷（一种exatecan衍生物，DXd）相连。

一项有超过12个临床试验的全面研发项目，叫做TROPION，正在全球范围内进行，旨在评估Dato-DXd在多个肿瘤中的疗效与安全性，包括NSCLC、三阴性乳腺癌、以及HR阳性且HER2低或阴性的乳腺癌。除了TROPION项目之外，几项正在进行的试验也在评估Dato-DXd的新型联合方式。阿斯利康还在研究一种潜在的诊断测试，以帮助识别最有可能从datopotamab deruxtecan治疗中获益的患者。

声明：本文可能涉及尚未在中国获批的产品或适应症，阿斯利康不推荐任何未被批准的药品使用。

参考文献：

1. National Cancer Institute. SEER Cancer Statistics Factsheets: Lung and Bronchus Cancer, 2015. Available at: SEER Cancer Statistics Factsheets: Lung and Bronchus Cancer, 2015. Accessed October 2023.

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3. World Health Organization. International Agency for Research on Cancer. Lung Fact Sheet. Available at: https://efaidnbmnnnibpcajpcglclefindmkaj/https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/15-Lung-fact-sheet.pdf. Accessed October 2023.

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5. Majeed U, et al. Targeted therapy in advanced non-small cell lung cancer: current advances and future trends. J Hematol Oncol. 2021;14(1):108.

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8. Rodríguez-Abreau D et al. Pemetrexed plus platinum with or without pembrolizumab in patients with previously untreated metastatic nonsquamous NSCLC: protocol-specified final analysis from KEYNOTE-189. Ann Onc. 2021 Jul;32(7): 881-895.

9. American Cancer Society. Targeted Drug Therapy for Non-Small Cell Lung Cancer. Available at: https://www.cancer.org/cancer/types/lung-cancer/treating-non-small-cell/targeted-therapies.html. Accessed May 2023.